任徽州推官10年，后任江东提刑使，国子正太学博士，著作郎兼国史馆实录院编修官。绍熙五年（1194），宗室赵汝愚与外戚韩侂胄相互倾轧，王投靠主和派右丞相赵汝愚，次年赵罢相，韩发动“开禧北伐”，王居安上疏阻止。北伐失败，又上诛韩之疏，参与主降派史弥远等，勾结杨后，杀害韩及主战派，升为工部侍郎，又为因反韩被谪的吕祖俭、吕祖泰明冤。
嘉定二年（1209），王居安进谏史弥远专权，被御史中丞雷孝友弹劾越职而罢官，次年复职。后任太平知州，提点浙西刑狱，隆兴知府。时农民起义不绝，王居安认为：“贼胜则民皆为贼，官军胜则贼皆为民。”主张利用起义军矛盾，“两虎斗於穴，吾可成卞庄之功。”嘉定四年，因直言触上，罢官闲居11年。嘉定十五年，复官工部侍郎。不久，以集英殿修撰提举玉隆宫，以宝谟阁待制知温州府。理宗年间，历任福州知府，龙图阁直学士等职。绍定十二年（1228），福建宁化盐民起义，左翼将军邓起兵败，王居安受命招抚成功。《宋史》评曰：“居安以书生於兵事，不学而能。”卒后赠少保。著有《方岩集》。
湖海襟期，烟霞气宇，天下星郎。有灵方时后，年年却老，神锋耳底，夜夜腾光。万卷蟠胸，千钟蘸甲，衮衮词源三峡滂。功成处，见须弥日月，河岳星霜。
兴来引笔千行。看举世何人是智囊。任纵横万变，难瞒道眼，优游自乐，不识愁肠。闹市业中，密林静处，鼻观常闻三界香。天书到，听笙箫竞奏，幢盖班行。
八十归来，方岩下、几竿修竹。柴门外，沙铺软路，水流清玉。栽接新来桃与李，安排旧日松和菊。过小桥、作个看山楼，千峰绿。
收笔砚，藏棋局。酒莫饮，经须读。但平平放下，顿超凡俗。独睡已无年少梦，闲吟不唱他家曲。算人生、万事苦无多，相将足。
平生爱奇石，如见古君子。
一卷窗牖间，时复为隐几。
兹行池阳路，终日乱山里。
道傍石丛生，牛羊乱虎兕。
中有篆籀文，鼎彝间罍洗。
纵横更簨虡，埋没见追蠡。
嗟予心好之，愧恨无能徙。
着手为摩挲，却立复睥睨。
有似南阳公，可就不可致。
是宜米元章，一见辄下拜。
徜可从予招，安车更加礼。
