黄佐聪慧好学，幼承家风，3岁即受读《孝经》，8岁钻研诗、词以及天文、历算之书。明正德五年(1510年)中解元，嘉靖元年(1522年)中进士，选庶吉士，授翰林院编修。在“大礼议”之争，黄佐主张依礼追嘉靖帝生父为皇叔，因而被外放任江西佥事。旋改任广西督学，任内倡修乡村社学，拆除淫祠，编印《理学本源》颁行所辖郡邑。后因母病致仕。居家9年后被重新起用，为翰林院编修兼左春坊左司谏。不久进职侍读，掌南京翰林院，召为右谕德，擢南京国子监祭酒。丁母忧后又任少詹事，与首辅夏言议河套事，意见相左。其时，吏部右侍郎职位空缺，欲谋此位者互相诋毁，使龙颜大怒。黄佐虽未参与其事，却因是被荐举的候选人而受牵连罢官。淡泊功名的黄佐自此绝意仕途。
归居广州后，黄佐改白云山景泰寺为泰泉书院，广收弟子。弟子中不乏俊贤之才，明代岭南诗坛著名的“南园后五先生”中，欧大任、梁有誉、黎民表三人即出其门下。讲学之余，黄佐潜心著述，在经学、地方文献、诗词等方面均有较大建树。黄佐博通经籍，学术上尊陈献章之学说，而与王守仁则数相辩难，其所持理气一体说，认为“理即气也，气之有条不可离者谓之理，理之全体不可离者谓之道。盖通天地、亘今古，无非一气而已”，在明代学坛独树一帜。
黄佐博通经籍，学术上尊陈献章之学说，而与王守仁则数相辩难。其所持理气一体说，认为“理即气也，气之有条不可离者谓之理，理之全体不可离者谓之道。盖通天地、亘今古，无非一气而已。”在明代学坛独树一帜。
其经类著述有《诗经通解》21卷、《礼典》40卷、《乐典》36卷、《乡礼》7卷、《续春秋明经》12卷、《小学古训》1卷、《姆训》1卷。黄佐又是一代之诗宗，著有诗文集《两都赋》2卷，《泰泉集》60卷。其诗任气而行，雄直恣肆，不傍门户，被后人尊为“吾粤之昌黎”。朱彝尊谓“岭南诗派，文裕(黄佐谥号)实为领袖，功不可泯。” 黄佐在地方文献方面贡献尤为卓著。正德年间撰成《广州人物传》24卷，分门别类记载广东历代先贤近二百人。嘉靖六年(1527年)纂成《广州市府志》，共70卷50余万字。此书有作有述，记秦至元史事，皆采录史书；明洪武至嘉靖史事，则据所见所闻。嘉靖三十七年主纂《广东通志》，历时三载，成书70卷。此书体例严谨，文字简雅，资料充实。还有《罗浮山志》、《志雍志》24卷、《广西通志》60卷、《香山县志》8卷。此外，尚有史类著述《通历》36卷、《革除遗事》6卷、《翰林记》20卷等。
嘉靖四十五年病逝，诏赠礼部左侍郎，谥文裕。
扬帆郧子国，拄笏章华台。芊楚莽安在，往事成飞埃。
渺渺一气中，龙光明九垓。帝迹发郢甸，蒿宫倚天开。
幕府岂云远，钩陈环上台。中丞建玉节，磊落非凡材。
耀日宾盖出，籋云天马来。露冕烟山春，熊轼生风云。
万里自兹始，临岐重徘徊。菀菀垂柳枝，嘤鸣正相催。
吴趋发浩倡，且荐金陵杯。
杨子传经向何处，药洲烟水连云树。六幕光涵九曜山，皓皓通明夜疑曙。
三城日出升朱霞，柏台萧椮闻乳鸦。爱莲亭前宿露起，锦浪璚枝明雪花。
鹭飞飘忽丛霄上，雾滃青衿笑相向。仓桹回应徵鼓声，表率门开见函丈。
抠趋谛听得心传，玄文妙义臻苍天。春风沂水今在粤，说铃书肆胡为然。
老来却忆曾羁贯，崇正芝楣构南涧。白莲池曲断仙湖，濂溪巍祠接河汉。
当年著书揭以图，芸芸万有生于无。经纶宇宙只方寸，康成颖达皆皮肤。
巍祠迁向粤山麓，光霁犹凝满庭绿。载道于今步后尘，时释生刍仰如玉。
洲前萍畔鹿呦呦，扬舲鼓楫行中流。蛟龙会须雨下土，鹰鹗岂独淩清秋。
炼药刘郎竟何往，执梃去作降王长。丹丘不见羽人来，留与儒仙日清赏。
儒仙杰出武山东，文江流水光如虹。煌煌相业看接武，药洲草木生华风。
