永乐十年（1412年），陈镒考中进士，后被授予御史，再升任湖广副使，历任山东、浙江副使，都很有名声。
明英宗即位后三个月，陈镒被升为右副都御史，与都督同知郑铭镇守陕西。北方饥民多到处流移就食。陈镒从大名府出来见到他们，便上疏报告了这一情况，英宗下诏免除当地赋税徭役。
正统元年（1436年），陈镒奏称陕西因为用兵，百姓苦于供给，国家还派征物料，请求全部停免。诏令说可以。
正统二年（1437年）五月，陈镒以有劳绩受到英宗下敕书褒奖，并命他巡视延绥、宁夏边防。所到之处他都上奏军民之事，多有兴废。他所辖的六府闹饥荒，他请求发仓米赈济。英宗听从辅臣的请求，整治救荒之政。陈镒请把救荒之政普遍施行于各个边区，因此塞上都有粮饷储蓄。
正统六年（1441年）春，因陈镒长年辛劳在外，英宗命王翱隔年去代替他。
正统七年（1442年），王翱调到辽东，陈镒便又出去镇守。当年任满应当更代，因为陕西人请求留下他，诏令仍让他留任。当时仓库储备充溢，有军卫的地方足以支用十年，没有军卫的地方则可以支用一百年。陈镒因如果粮食陈腐了弃掉可惜，便请每年春夏之时，拨给官军做月饷，不再折成钱钞。英宗听从了。
正统九年（1444年）春，他升为右都御史，仍镇守陕西。陕西饥荒，陈镒请减免赋税十分之四，其他的米布兼收。当时瓦剌部的也先逐渐强盛起来，派人授予罕东等卫的都督喃哥等人为平章，还设置了甘肃行省之名。陈镒上报朝廷，请严加戒备。后来，朝廷命他与靖远的王骥巡视甘肃、宁夏、延绥边防事务，授权他们相机处理。因为灾异频繁，他提出安抚军民二十四条建议上奏，多被讨论通过实行。
陈镒曾担心襄阳、汉中一带流民啸聚作乱，请命令河南、湖广、陕西三司官员亲自到地区抚恤百姓。此建议得圣旨允许实行，而当事者却不以为意。王文也继之极力说有关官员怠慢疏忽，恐怕会留有后患。到成化时期，果然有项忠一场战事，人们更加怀念陈镒的话。
明英宗被俘时，郕王朱祁钰监国，陈镒联合其他大臣在朝廷上弹劾王振。于是王振的侄儿王山被诛杀。也先将要入侵，因于谦的推荐，陈镒出京安抚畿内。事态平息后，他被召回，升为左都御史。
景泰二年（1451年），陕西饥荒，有一万余名军民一致说：“愿得陈公活我！”按察使报告朝廷，代宗于是又命他出镇陕西。至此陈镒共三次镇守陕西，前后十余年，陕人很爱戴他，敬若父母。每次陈镒回朝廷，老百姓总是挡道拥车而泣。他回来时，则欢迎的人群数百里不绝。他之得军民之心，前后镇守陕西的无人可及。
景泰三年（1452年），陈镒被召回，加封为太子太保，与王文一起掌都察院。王文很威严，御史们敬之如神灵。陈镒性格宽恕，对风宪工作贡献不大，声望稍损于在陕西之时。
景泰四年（1453年）秋，陈镒因病退休。
景泰七年（1456年）三月，陈镒去世，追赠太保，谥号僖敏。代宗命有司代为致祭，并为其营造坟墓。
浮云翳凉月，大风哆南箕。人生良鲜欢，汲汲亦何为。
缅怀金石友，素志当自持。邈然阻良晤，罹此世故危。
移家寄云壑，采蕨以充饥。辟地诚未深，可复畏奔驰。
艰难庶相顾，念子如连枝。何由对床夜，尽和山中诗。
